第一節(jié) 概述
美國、日本、英國、法國等國的一些藥學(xué)工作者致力于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)。國外的外用制劑研究經(jīng)過50年的發(fā)展，全世界已發(fā)布相關(guān)專利技術(shù)近萬項，透皮吸收制劑產(chǎn)品投入市場已經(jīng)有20多年，已為醫(yī)學(xué)界所接受。
1977年東莨菪堿TTS的制備，1981年Alza公司首次推出了產(chǎn)品 transderm-scop（東莨菪堿貼片）。1986～1988年在美國的藥學(xué)科學(xué)年會上有200余篇是有關(guān)透皮吸收的研究論文。1988年2 ～7月美國申報125份控釋制劑專利．有關(guān)經(jīng)皮給藥制劑的有31份，其中7份是屬透皮促進劑。1988年7月底到9月初，有34 個專利涉及控釋制劑，其中經(jīng)皮給藥制劑有12個（3％）。在國外，外用制劑的認(rèn)可度和使用率一直很高，韓國外用止痛藥使用率為70%，英國及日本的比率為60%，美國為50%。
第二節(jié) 亞洲地區(qū)主要國家市場概況
日本對經(jīng)皮給藥研究的學(xué)術(shù)活動很活躍，對經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝技術(shù)、穩(wěn)定性、生物利用度、副作用等方面進行了探討并取得了成效，用蛇蛻來代替人和動物皮膚，建立一種新型擴散裝置，進行經(jīng)皮前體藥物篩選。
在亞洲，除日本外，尤其是韓國和印度近來也加大了對經(jīng)皮給藥制劑的科研投入，很多藥物的經(jīng)皮給藥制劑正處于臨床前及臨床研究階段。略……
第三節(jié) 外用制劑行業(yè)國內(nèi)市場發(fā)展特征分析
一、產(chǎn)業(yè)成熟度分析
隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)各類外用制劑品種豐富，劑型多樣，外用制劑產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進入了成熟期。
二、行業(yè)企業(yè)分布情況分析
我國制藥企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小、布局分散，從布局上看，外用制劑生產(chǎn)企業(yè)主要分布在河北、山東、山西、河南、江蘇、浙江、安徽、廣東、上海、遼寧、黑龍江、四川、內(nèi)蒙古、寧夏、西藏、青海和新疆等地。
三、產(chǎn)品市場開發(fā)情況分析
隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，以及中藥外用制劑在臨床發(fā)揮作用的增大，已有越來越多的中藥外用制劑新劑型出現(xiàn)。
由不斷更新的《中國藥典》中的外用制劑品種及制劑類型的增多即可反映出這種改變，如1995年版《中國藥典》收載中藥外用制劑29種，90年版收載31種，95年版收載39種，2000年版收載43種，2005年版增至51種，其中新增劑型名稱8種，分別是：乳膏劑、糊劑、沖洗劑、灌腸劑、涂劑、涂膜劑、乳膠劑、膠漿劑。
2005年版《中國藥典》一部附錄中所列的外用制劑的劑型也較多，包括貼膏劑（橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑）、酊劑、膏藥（黑膏藥、白膏藥）、凝膠劑、軟膏劑（油脂性、水溶性、乳劑形）、露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑、鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑等。略……
第四節(jié) 外用制劑國內(nèi)市場供需現(xiàn)狀分析及發(fā)展預(yù)測
一、外用制劑國內(nèi)市場供需現(xiàn)狀分析
（一）產(chǎn)值增長情況
2004-2011年7月外用制劑產(chǎn)值及同比增長統(tǒng)計表 單位：億元
（二）產(chǎn)值地區(qū)分布情況
2011年外用制劑產(chǎn)值地區(qū)分布統(tǒng)計圖
（三）市場規(guī)模增長情況
2004-2011年7月外用制劑銷售額及同比增長統(tǒng)計表 單位：億元
（四）需求地區(qū)分布情況
2011年外用制劑需求地區(qū)分布統(tǒng)計圖
二、外用制劑國內(nèi)市場供需發(fā)展預(yù)測
（一）產(chǎn)值增長預(yù)測
2011-2015年外用制劑產(chǎn)值及同比增長預(yù)測表 單位：億元
（二）需求增長預(yù)測
2011-2015年外用制劑銷售額及同比增長預(yù)測表 單位：億元
第五節(jié) 外用制劑進出口情況分析
目前來看，中國是外用制劑的主要出口國，但由于涉及的產(chǎn)品種類太多，數(shù)據(jù)無法統(tǒng)計，難以有精確的進出口數(shù)值，另外一些外資企業(yè)在國內(nèi)設(shè)廠，利用中國的成本優(yōu)勢，在國內(nèi)加工制劑出口到世界各地。略……
第六節(jié) 外用制劑基本生產(chǎn)技術(shù)、工藝或流程
經(jīng)皮給藥（TDDS）一般系指經(jīng)皮給藥的制劑，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。它為一些長期性疾病和慢性疾病的治療及預(yù)防創(chuàng)造了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式。
1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)主要劑型及優(yōu)缺點
1）傳統(tǒng)劑型
（1）膏劑。將藥物粉末或浸膏， 加入適量基質(zhì)調(diào)勻后制成一種半固體制劑， 可以避免藥末易散落的缺點， 提高藥物透皮吸收的效果。但是該劑型有穩(wěn)定性差， 敷貼固定不夠方便等缺陷。
（2）搽劑。將活性成分溶解在易揮發(fā)溶酶中， 如溶酶為水的結(jié)晶紫涂劑。
2）現(xiàn)代劑型應(yīng)用
（1）涂膜劑。該劑型制成液體涂劑，用時溶劑揮發(fā)形成薄膜，其制備、應(yīng)用方便，無需裱背材料，但載藥量小。
（2）巴布劑。采用高分子材料作基質(zhì)，具有藥物容量高、劑量準(zhǔn)確， 透皮性、貼敷性、保濕性好，貼著舒適，不污染衣物，無致敏與刺激性等特點，是具有發(fā)展前景的外用新劑型。
（3）膜控型貼片。包含擴散層、活性物質(zhì)膠體、控制釋放的微孔膜和含藥粘附層等4層結(jié)構(gòu)，其中藥物將被包裹在無孔的或微孔的聚合物膜內(nèi)，較好地結(jié)合了現(xiàn)代研究成果。
（4）氣霧劑?？煞譃槿芤簞忪F劑、粉末氣霧劑、半固體氣霧劑和乳劑氣霧劑。其中，溶液劑氣霧劑最常用，是由活性成分溶解在拋射劑里。在TDDS中，藥物的經(jīng)皮吸收過程主要包括釋放、穿透及吸收進入血液循環(huán)三個階段。藥物經(jīng)皮吸收的途徑：一是表皮途徑，藥物透過完整表皮進入真皮和皮下脂肪組織，被毛細(xì)血管和淋巴管吸收進入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑；二是皮膚附屬器途徑，藥物通過皮膚附屬器吸收要比表皮途徑快，但由于其表面積小，因此它不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的優(yōu)點有：①避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活，提高了治療效果，藥物可長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán)。②維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，增強了治療效果，減少了胃腸給藥的副作用。③延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應(yīng)性：口服緩釋或控釋制劑，維持有效作用的時間一般不會超過24小時。TDDS一次給藥可維持1天或1天以上。④患者可以自主用藥，減少個體間差異和個體內(nèi)差異，患者可以在皮膚上自行用藥，也可以隨時撤消用藥。由于避免了飲食、體位、睡眠、運動等因素的干擾，皮膚之間吸收的差異比人體胃腸道吸收的差異小得多。
2、經(jīng)皮給藥制劑的研究方法
經(jīng)皮給藥制劑的研究方法可分為體外滲透試驗和體內(nèi)滲透試驗。體內(nèi)滲透試驗主要包括體液分析、組織檢查法、生理反應(yīng)法和表面消失法，他能客觀反映藥物透皮吸收情況及對生理效應(yīng)的影響，但操作復(fù)雜，需飼養(yǎng)試驗動物， 一些新藥也很難用體內(nèi)法進行試驗。體外滲透試驗常在擴散池中進行，操作簡單，可控制環(huán)境， 試驗結(jié)果易于重復(fù)， 不足之處是不能真實反映體內(nèi)生物環(huán)境的影響，但體內(nèi)法和體外法之間有很好的相關(guān)性。
3、TDDS中促進藥物滲透的方法
在TDDS中，藥物需經(jīng)皮膚進入全身血液循環(huán)，怎樣促進藥物經(jīng)由皮膚滲透到血液以達(dá)到和維持一定的血液濃度而起到治療作用就是一個關(guān)鍵的問題。根據(jù)藥物滲透的原理，將其分為化學(xué)方法和物理方法。
1）化學(xué)方法
（1）前體藥物。前體藥物在藥學(xué)的諸多領(lǐng)域均有應(yīng)用。主要通過適當(dāng)?shù)难苌淖兯幬锏娜芙馓匦缘壤砘再|(zhì)，使藥物易于滲透進入皮膚；待前體藥物進入人體后，再經(jīng)相應(yīng)酶的代謝產(chǎn)生活性成分，從而達(dá)到治療目的。因此，合成、篩選出適于滲透的前體藥物，是發(fā)展經(jīng)皮制劑的重要方法。
（2）化學(xué)促滲劑?；瘜W(xué)促滲劑是目前廣泛應(yīng)用的一類可提高藥物滲透速率的化合物。它能使那些臨床上適用于經(jīng)皮給藥(首關(guān)效應(yīng)顯著、注射疼痛) 但受理化性質(zhì)限制其有效滲透的藥物，有可能被設(shè)計為有效的經(jīng)皮給藥制劑?；瘜W(xué)促滲劑的促滲作用，主要是通過干擾角質(zhì)層脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的，即作用在細(xì)胞間脂質(zhì)的極性部分或非極性部分，影響改變角質(zhì)層的正常結(jié)構(gòu)，增加質(zhì)脂的流動性，從而提高藥物的分配系數(shù)，增加滲透量。傳統(tǒng)促滲劑分子量小，在發(fā)揮促滲作用的同時，自身也易滲透進入皮膚，引起皮膚的刺激和炎癥反應(yīng)，因此研發(fā)一種無藥理活性、無毒、無刺激、無過敏的大分子促滲劑顯得尤為重要。近年來，日本合成了幾種低烴取代四甲基二硅氧烷葡萄糖苷，并用親水性的安替比林和親脂性的吲哚美辛對其促滲作用進行了評價。一項體外實驗發(fā)現(xiàn)，Glc-SiC8和Glc-SiC10 較其它同系物有更好的促滲效果，與對照組相比可使安替比林的累積滲透量增加10倍，且皮膚刺激性實驗也證明其對皮膚具有安全性。
（3）超飽和溶液。據(jù)有關(guān)學(xué)者推斷，無論何種溶劑，在理想條件下，只要藥物在其中達(dá)到飽和狀態(tài)， 都只能提供相同的活度， 即藥物以相同的穩(wěn)態(tài)流量透過皮膚。為此，藥劑學(xué)家提出了超飽和溶液(或藥物儲庫) 的概念，以期獲得更大的滲透速率。超飽和體系通?？赏ㄟ^熱飽和溶液的蒸發(fā)得到， 且通過高粘性大分子聚合物等抑制其結(jié)晶， 提高超飽和體系的穩(wěn)定性。Iervolino等用這種方法研究布洛芬的皮膚滲透性，取得了滿意的療效。
2）物理方法
盡管化學(xué)促滲劑可在一定程度上增加藥物的滲透量，但大多數(shù)藥物即使在促滲劑的輔助下，仍不能經(jīng)皮膚給藥而達(dá)到有效的血藥濃度，因此各種促使藥物通過皮膚的物理方法仍在不斷涌現(xiàn)。
（1）離子導(dǎo)入。該法是利用直流電（通常小于500mA/ cm2）將帶電或中性藥物粒子經(jīng)電極導(dǎo)入皮膚，從而進入血液循環(huán)。其促進藥物滲入皮膚的主要途徑是皮膚附屬器途徑（如毛孔、汗腺），其機制可能有3方面: ①電場作用下，通過產(chǎn)生的電勢梯度促使帶電藥物透過皮膚；②電流本身破壞了皮膚的正常結(jié)構(gòu)， 使皮膚的滲透性改變而易于藥物透過；③在電場作用下產(chǎn)生了不可忽視的電滲流，推動帶電或中性粒子透過皮膚。目前， 一種用于局部麻醉的利多可因/ 腎上腺素復(fù)方離子導(dǎo)入藥劑(Iontocaine) 已被美國FDA批準(zhǔn)。該商品由產(chǎn)生電流的電池、藥液(2 %鹽酸利多卡因、01001 %腎上腺素)和帶電極的水凝膠3部分組成。一項臨床研究證實，該藥可迅速、有效的產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)， 適用于兒科的治療；另一種利用逆向離子導(dǎo)入技術(shù)的血糖測定裝置( Gluco WatchTM ) ，近來也獲得了FDA上市前的許可。這種離子導(dǎo)入裝置利用異性相吸的原理，從皮膚中提取出一小部分葡萄糖，通過葡萄糖氧化酶測定血糖。
（2）電致孔。與離子導(dǎo)入技術(shù)相比，電致孔是用瞬時的高電壓脈沖（通常10μs～100ms，100V～1000V）在皮膚角質(zhì)層的質(zhì)脂雙層打出暫時性的水通道，這些通道的形成為藥物的導(dǎo)入提供了途徑，使藥物能直接穿過角質(zhì)層被毛細(xì)血管吸收。電致孔存在電場，所以在電致孔輔助滲透的同時， 也加入了離子導(dǎo)入的原理。電致孔可直接在角質(zhì)層打出垂直的皮膚孔道， 該觀點可通過經(jīng)瞬時高壓脈沖處理的皮膚在熒光顯微鏡下的亮點得到證實，正是這種通道的存在，使藥物經(jīng)皮給藥的遲滯時間極大縮短（遲滯時間長是普通經(jīng)皮給藥制劑的一大弱點）。
（3）超聲導(dǎo)入。超聲導(dǎo)入是指利用超聲波為動力促使藥物透過完整皮膚的一種物理促滲方法。目前，關(guān)于超聲導(dǎo)入的機制有4種認(rèn)為：①超聲產(chǎn)生空洞和氣泡；②熱效應(yīng)（皮膚吸收超聲能量，溫度升高）；③液體的對流（聲波和氣泡的破裂導(dǎo)致液體強烈對流）；④力效應(yīng)（超聲的作用使壓力不斷變化）。其中，氣泡和空洞的產(chǎn)生在促滲作用中尤為重要。上述情況均使得藥物的滲入變得更加容易。以前使用的超聲強度常為1MHz～3MHz、0～2W/cm，但研究發(fā)現(xiàn)，氣泡的產(chǎn)生和超聲頻率的強度呈負(fù)相關(guān)，20KHz 左右的超聲更有利于氣泡和空洞的生成，同時還可避免高頻超聲對皮膚的損傷。
（4）微針。盡管微針技術(shù)在20世紀(jì)70年代就已提出，但直到20世紀(jì)90年代該技術(shù)才真正起步。從1998年首篇報道將微針運用到經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的文章發(fā)表至今，微針技術(shù)已越發(fā)受到藥劑學(xué)家的關(guān)注。其通常的做法是，用硅或金屬制成幾百微米的實心或空心微針陣列（該長度既可透過經(jīng)皮給藥的最大障礙角質(zhì)層，又可不觸到痛覺神經(jīng))，然后通過貼片的形式經(jīng)微針將藥物導(dǎo)入皮膚內(nèi)。利用微針技術(shù)不僅可輕松導(dǎo)入小分子藥物，而且還可導(dǎo)入蛋白質(zhì)類的大分子藥物，甚至通過皮膚植入疫苗，但微針的制造工藝復(fù)雜，且具體給藥方法還有待進一步研究。
（5）光械效應(yīng)促滲。一定強度的激光照射在靶材料表面，隨之產(chǎn)生高振幅的壓力波（Pressure Wave ，PW）。PW的屬性取決于激光的特性（波長、脈沖時間、光強度）和靶材料的光械特性。其作用于藥儲庫(Reservoir)中的藥物分子，促使其高效地透過皮膚。與超聲波相比， 實驗用PW的振幅一般為300bar～1000bar (1bar = 105Pa)，作用時長一般為100ns～10μs。重要的是，PW在幾十到幾百納秒中就將壓力由0上升至500bar左右，即在1s 內(nèi)上升數(shù)十億個大氣壓。
第七節(jié) 外用制劑新技術(shù)研發(fā)、應(yīng)用情況
生產(chǎn)工藝應(yīng)包括提取、純化工藝及成型或制劑工藝，因此改變劑型后工藝是否有質(zhì)的改變，這包括兩層含義，一是“制劑所含藥物成分應(yīng)沒有明顯改變”，二是“制劑所含成分的吸收利用不因制劑因素的改變而發(fā)生明顯改變”。在申報工藝無質(zhì)的改變的外用制劑改劑型新藥注冊時，一般也應(yīng)遵循上述原則。
按照中藥、天然藥物注冊分類8申報的制劑是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。若在改變劑型時，提取工藝發(fā)生了明顯改變，按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)要求，應(yīng)提供新制劑與原制劑在制備工藝、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)及臨床等方面的對比試驗資料以及毒理學(xué)的研究資料。但目前申報的品種多數(shù)是按照生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變申報，申請減免藥理毒理和臨床研究的品種。但考慮到中藥外用制劑中含毒性藥材的情況，考慮到中藥外用制劑改劑型時所具有的復(fù)雜性和特殊性，因此，強調(diào)應(yīng)掌握“具體問題，具體分析”的原則。即在立題時就應(yīng)關(guān)注改變劑型后基質(zhì)或輔料的變化是否對藥物吸收利用產(chǎn)生明顯影響，是否仍適宜于原適應(yīng)證或功能主治，是否影響了藥物的安全性和有效性等等。略……
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