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法莫替丁注射液是一個(gè)處方藥，主要成份是法莫替丁。其化學(xué)名稱為：3-[[[2-[（二氨基亞甲基）氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰基丙脒。

第二節(jié) 法莫替丁注射液產(chǎn)品特點(diǎn)

 

 

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以庚烷磺酸鈉溶液（取庚烷磺酸鈉2.0g加水900ml溶解后，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為3.9，加水至1000ml）-乙腈-甲醇（25：6：1）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm.理論板數(shù)按法莫替丁峰計(jì)算不低于1400.

 

測(cè)定法：精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml于20ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。精密量取20μl注入色譜儀，記錄色譜圖；另取法莫替丁對(duì)照品50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。略……

 

一、2010年國(guó)內(nèi)法莫替丁注射液行業(yè)市場(chǎng)概況

    2、產(chǎn)量變化情況

2003-2010年國(guó)內(nèi)法莫替丁注射液產(chǎn)值及同比增長(zhǎng)圖

 

    二、法莫替丁注射液行業(yè)發(fā)展歷程

 

H2受體拮抗劑是20世紀(jì)70年代開發(fā)的一類治療消化性潰瘍藥。其臨床治療機(jī)理突破了傳統(tǒng)模式，被譽(yù)為消化性潰瘍治療的一個(gè)里程碑。它的上市使得消化性潰瘍的并發(fā)癥明顯下降，大量患者免除了手術(shù)治療。臨床治療領(lǐng)域的突破開創(chuàng)了一個(gè)巨大的市場(chǎng)空間，該類藥物也在世界醫(yī)藥市場(chǎng)上創(chuàng)造出一個(gè)個(gè)銷售奇跡。

 

1976年首先上市的西咪替丁市場(chǎng)銷售額連年大幅上升，多年位居世界藥品銷售排行榜前列，1986年銷售額突破10億美元大關(guān)，一躍成為世界頭號(hào)暢銷藥，并連續(xù)10年保持世界銷售額第一的位置，最高年銷售額達(dá)37.8億美元，至今累計(jì)銷售額已超過30億美元。

 

法莫替丁是第三代H2受體拮抗劑，由日本山之內(nèi)公司研制開發(fā)，1985年首先在日本上市，商品名Gaslco。1986年美國(guó)默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)，現(xiàn)在法莫西丁已在全球上百個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。法莫替丁雖然是第三代H2受體拮抗劑，但它上市以后由于受到雷尼替丁市場(chǎng)熱銷的影響，增長(zhǎng)速度及轟動(dòng)效應(yīng)都不如雷尼替丁。但它在世界市場(chǎng)上的銷售額在逐年上升，1987年銷售額達(dá)1億美元，1988年達(dá)5億美元，1992年突破10億美元，1993年達(dá)12.6億美元，后來銷售額穩(wěn)定在10億美元。1996年法莫替丁在世界前50位暢銷藥中排名第21位，2000年在世界銷售藥物前200位中位居第44位，居同類藥物第1，高于雷尼替丁（第50位）。2002年法莫替丁在美國(guó)銷售額領(lǐng)先的前100位通用名藥物中列第59位。

 

我國(guó)于1989年批準(zhǔn)法莫替丁進(jìn)口產(chǎn)品上市，1990年我國(guó)企業(yè)研制成功國(guó)產(chǎn)法莫替丁。后來，全國(guó)有多家企業(yè)涉足法莫替丁的生產(chǎn)，主要生產(chǎn)企業(yè)有青島制藥廠、上藥六廠、西南合成制藥廠，遼源制藥廠、南京制藥廠、溫州制藥廠等。20世紀(jì)90年代初，全國(guó)產(chǎn)量很少，年產(chǎn)量不到1噸。以后，法莫替丁在我國(guó)市場(chǎng)上的銷售業(yè)績(jī)平平。另外，日本山之內(nèi)公司也積極開拓我國(guó)市場(chǎng)，除了取得法莫替丁的進(jìn)口許可證外，還在沈陽(yáng)、桂林等地合資辦廠，用進(jìn)口原料生產(chǎn)制劑在我國(guó)銷售。沈陽(yáng)山之內(nèi)公司生產(chǎn)的"高舒達(dá)"品牌的法莫替丁片劑和注射劑，多年來市場(chǎng)開發(fā)較好。而我國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的法莫替丁由于推廣不力，市場(chǎng)銷售平淡。有的企業(yè)后來停止了法莫替丁的生產(chǎn)。

 

近年來，法莫替丁在我國(guó)市場(chǎng)上的銷售開始走強(qiáng)。首先是原料藥，20世紀(jì)90年代，法莫替丁年產(chǎn)量一直維持在4-5噸，近年來，年產(chǎn)量達(dá)50-60噸。其次，法莫替丁片劑、注射劑等制劑產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售額也開始穩(wěn)步提高，特別是進(jìn)入本世紀(jì)以來，增長(zhǎng)勢(shì)頭明顯。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在南京地區(qū)22家醫(yī)院（其中三級(jí)醫(yī)院13家，二級(jí)醫(yī)院9家）抗酸藥及治療消化潰瘍藥用藥金額和用藥數(shù)量中，1996年法莫替丁用藥金額和用藥數(shù)量中，1996年法莫替丁用藥金額為42.45萬元，1998年為81.45萬元，2000年為120.98萬元，2001年為244.98萬元，2002年為271.40萬元。在27種統(tǒng)計(jì)的藥品中2002年列第二位，僅次于奧美拉唑。

 

目前，H2受體拮抗劑類藥物在我國(guó)消化潰瘍藥市場(chǎng)上已占有近30%的份額，國(guó)內(nèi)有幾十家藥廠生產(chǎn)、主要品種有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、枸櫞酸雷尼替丁等。近幾年，從市場(chǎng)整體趨勢(shì)看，替丁類藥物市場(chǎng)銷售在不斷上升，而法莫替丁市場(chǎng)走勢(shì)明顯強(qiáng)于其它品種，現(xiàn)已成為替丁類藥物的領(lǐng)頭羊。

 

據(jù)長(zhǎng)江流域六大城市（上海、南京、杭州、武漢、重慶、成都）醫(yī)院1999-2001年三年醫(yī)院用藥情況分析，在替丁類藥物中法莫替丁和西咪替丁占有一定的優(yōu)勢(shì)。六大城市中法莫替丁在南京、武漢、重慶、成都四大城市的市場(chǎng)份額排列第一，在上海、杭州排列第二。但從三年用藥趨勢(shì)分析看，西咪替丁逐年下降（除重慶），而法莫替丁逐年上升。

 

 

一、產(chǎn)業(yè)政策

 

2、相關(guān)政策

 

2001年實(shí)行了新修訂的《藥品管理法》的第三部。第一部是1978年的《藥政管理?xiàng)l例》，這是國(guó)務(wù)院行政法規(guī)層次。第二次是1985年開始實(shí)行的《藥品管理法》，第三部就是2001年正式頒布的《藥品管理法》。

 

2、醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃

 

規(guī)劃明確，“十二五”期間，產(chǎn)業(yè)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)，工業(yè)總產(chǎn)值目標(biāo)年均增長(zhǎng)20%以上，到2015年，全國(guó)醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值將達(dá)到3萬億元。

 

 到2015年，全國(guó)銷售收入居前100位的企業(yè)將占到全行業(yè)銷售收入的40%以上，而在基本藥物領(lǐng)域，將保證主要品種的前20家生產(chǎn)企業(yè)所占市場(chǎng)份額達(dá)到80%以上，此外，“十二五”期間將有20個(gè)自主創(chuàng)新藥物投入市場(chǎng)，有8個(gè)以上新藥在歐、日、美開展臨床研究。

 

為提高基本藥物生產(chǎn)水平與供應(yīng)保障能力，將鼓勵(lì)發(fā)展生產(chǎn)廠家少、潛在需求大和依賴進(jìn)口的品種，并將推動(dòng)兼并重組，促進(jìn)基本藥物生產(chǎn)向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中，顯著提高規(guī)模經(jīng)濟(jì)水平和產(chǎn)業(yè)集中度。

 

醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃將以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、技術(shù)結(jié)構(gòu)、組織結(jié)構(gòu)、區(qū)域結(jié)構(gòu)和出口結(jié)構(gòu)等五大結(jié)構(gòu)調(diào)整，來加快醫(yī)藥行業(yè)集中度的提升，形成一批具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和對(duì)行業(yè)發(fā)展有較強(qiáng)帶動(dòng)作用的大型企業(yè)集團(tuán)，并支持中小企業(yè)向"專、精、特、新"方向發(fā)展。

 

醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃將堅(jiān)持五大方針：堅(jiān)持發(fā)揮市場(chǎng)機(jī)制作用與加強(qiáng)政策引導(dǎo)相結(jié)合；堅(jiān)持開發(fā)新品種與提升產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平相結(jié)合；堅(jiān)持滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求與國(guó)際化發(fā)展相結(jié)合；堅(jiān)持加快產(chǎn)業(yè)發(fā)展與提高產(chǎn)品質(zhì)量相結(jié)合；堅(jiān)持節(jié)能減排與可持續(xù)發(fā)展相結(jié)合。

 

二、技術(shù)壁壘

 

法莫替丁注射液首先為日本所研制，我國(guó)到上世紀(jì)80年代末才開始引進(jìn)法莫替丁產(chǎn)品，該產(chǎn)品的技術(shù)要求高，進(jìn)入該行業(yè)必須滿足該產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)壁壘較高。略……

       

 

 法莫替丁注射液由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部和衡陽(yáng)恒生制藥有限公司研制提供樣品批號(hào)為20090810、20090905、20090906、20090907， 規(guī)格：2ml：20mg。法莫替丁對(duì)照品：由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，含量為99.9%，法莫替丁注射液市售對(duì)比品：上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)提供，商品名：信法丁，批號(hào)：090701，規(guī)格：2ml20mg，乙腈和甲醇為色譜純；其他試劑均為分析純。

 

處方工藝優(yōu)化在確定本研制的法莫替丁注射液規(guī)格為2ml：20mg的基礎(chǔ)上，對(duì)本品的處方工藝進(jìn)行優(yōu)化。

 

1、考察活性炭對(duì)法莫替丁的吸附

 

稱取法莫替丁25.0g和門冬氨酸10.0g，加注射用水6080使之溶解，調(diào)pH值至5.5補(bǔ)加注射用水，均分成5份，分別加入0、0.03%、0.05%、0.10%、0.20%藥用炭，封口。煮沸15min后，抽濾、精濾、灌封、115熱壓滅菌30min即得。以活性炭對(duì)法莫替丁的吸附以及對(duì)制劑熱原檢查等為指標(biāo)進(jìn)行考察。結(jié)果表明：加入配液總量0.05%的藥用炭，加熱煮沸15min最佳。

 

2、滅菌條件的選擇

 

稱取法莫替丁25.0g和門冬氨酸10.0g，加注射用水60~80℃使之溶解，調(diào)pH值至5.5，然后按配制總量加入0.05%藥用炭即1.25g，加熱煮沸15min，抽濾，加注射用水至2500ml。精濾、灌封、取其中50支不滅菌，剩余的樣品等分成3份，其中一份于121℃熱壓滅菌20min，一份于115℃熱壓滅菌30min，一份于100℃流通蒸汽滅菌45min，即得結(jié)果表明熱壓滅菌115℃，30min最佳。

 

3、確定藥液值范圍

 

 稱取法莫替丁10.0g和門冬氨酸4.0g,各5份，分別加入注射用水60~80℃約900ml中，攪拌使溶，調(diào)節(jié)藥液pH值至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，加入0.05%藥用炭，煮沸15min抽濾脫炭，加注射用水至1000ml檢查合格后，精濾、灌封于2ml安瓿中，115℃熱壓滅菌30min即得。結(jié)果表明本品pH值范圍制訂為4.5~6.0生產(chǎn)中一般控制，pH值在5.5左右。

 

 

1、動(dòng)態(tài)粉粒蒸汽滅菌設(shè)備的特點(diǎn)

 

動(dòng)態(tài)粉粒壓力蒸汽滅菌器采用管道式連續(xù)輸送密封濕熱蒸汽滅菌技術(shù)，能滿足制藥工業(yè)、食品工業(yè)中能耐短時(shí)間濕熱蒸汽作用于粉狀和粒狀物品的連續(xù)高效、快速滅菌的需要。以張家港市神農(nóng)藥機(jī)研制的DT系列動(dòng)態(tài)粉粒壓力蒸汽滅菌器為例，其特點(diǎn)：（1）粉粒狀滅菌物進(jìn)出滅菌室和整個(gè)輸運(yùn)過程在密封的管道內(nèi)連續(xù)進(jìn)行，不會(huì)產(chǎn)生二次污染。（2）滅菌物的輸送用壓縮空氣風(fēng)力來進(jìn)行，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，安全可靠。（3）滅菌后的滅菌物可后接干燥、粉碎和分離設(shè)備，銜接方便，節(jié)省能源。（4）超高溫150℃，快速短時(shí)間≤60s的快速高效滅菌，生產(chǎn)效率高，對(duì)滅菌物的品質(zhì)影響小。（5）自動(dòng)計(jì)算機(jī)程序控制和記錄，準(zhǔn)確可靠。（6）自動(dòng)在線清洗管道系統(tǒng)，潔凈衛(wèi)生。

 

 2、專業(yè)化特殊需要的濕熱滅菌設(shè)備

 

制藥行業(yè)中大輸液產(chǎn)品是量大面廣的產(chǎn)品，產(chǎn)品的滅菌工藝高質(zhì)量、高效率是廠家普遍的要求。近幾年來，大輸液產(chǎn)品的濕熱蒸汽滅菌走過了重力滅菌、快速冷卻滅菌、水浴式滅菌、旋轉(zhuǎn)式滅菌等諸多過程，這些滅菌方法都是間斷式滅菌。

 

采用連續(xù)流水線生產(chǎn)方法是大輸液產(chǎn)品濕熱蒸汽滅菌的一種發(fā)展。連續(xù)生產(chǎn)、每個(gè)包裝并不斷地轉(zhuǎn)動(dòng)和翻滾，是克服大輸液產(chǎn)品熱敏性、提高熱交換能力、保證滅菌物受熱的均勻與縮短滅菌總周期的有效措施，從而獲得高效的生產(chǎn)能力。同時(shí)，也是目前大輸液產(chǎn)品濕熱蒸汽滅菌設(shè)備的發(fā)展方向。

 

 

1、專業(yè)化特殊需要的濕熱滅菌設(shè)備發(fā)展趨勢(shì)

 

為適應(yīng)專業(yè)化特殊產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，許多滅菌設(shè)備的生產(chǎn)企業(yè)將通用性產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)各種專業(yè)化濕熱蒸汽滅菌設(shè)備。目前，市場(chǎng)上已有的專業(yè)化設(shè)備有中成藥滅菌柜、旋轉(zhuǎn)式滅菌柜、安瓿滅菌柜、純蒸汽潔凈滅菌柜等產(chǎn)品，都是為滿足各種滅菌物品的特殊的生產(chǎn)工藝而設(shè)計(jì)的產(chǎn)品。隨著各種生產(chǎn)工藝，特別是藥品生產(chǎn)企業(yè)與國(guó)際接軌，要求滅菌產(chǎn)品的設(shè)計(jì)與滅菌工藝相結(jié)合，必然會(huì)有更多新穎的專用濕熱蒸汽滅菌設(shè)備隨之產(chǎn)生，濕熱蒸汽滅菌設(shè)備面向生產(chǎn)企業(yè)的專業(yè)化設(shè)計(jì)是發(fā)展的必然趨勢(shì)。

 

 2、濕熱蒸汽滅菌設(shè)備向低溫化方向發(fā)展

 

隨著藥品工業(yè)的發(fā)展，越來越多的不耐高溫濕熱蒸汽的物品需要滅菌處理。若采用現(xiàn)有的一些滅菌方法，不是成本高就是對(duì)環(huán)境或滅菌物品造成各種各樣的不利影響。濕熱蒸汽滅菌是最理想的安全環(huán)保型滅菌方法，但較高的滅菌溫度（115～134℃）阻礙了它在低溫滅菌方面的應(yīng)用。通過多年來從事滅菌設(shè)備工作者的努力，目前在低溫濕熱蒸汽滅菌技術(shù)方面有了很大的突破，已研制出幾種較為理想的適用于低溫滅菌的產(chǎn)品，也隨著近來綠色有機(jī)食品的發(fā)展，蒸汽滅菌的低溫類滅菌設(shè)備倍受人們的青睞。

 

1）濕熱蒸汽與凈化的壓縮空氣混合的低溫滅菌設(shè)備

 

濕熱蒸汽與凈化壓縮空氣混合的低溫滅菌設(shè)備就是先使?jié)駸岬蜏卣羝M(jìn)入滅菌室內(nèi)加熱滅菌物品，達(dá)到滅菌溫度后用凈化的壓縮空氣與蒸汽輪流進(jìn)入滅菌室，當(dāng)滅菌室溫度高時(shí)，關(guān)閉蒸汽，進(jìn)入壓縮空氣使滅菌室降溫的同時(shí)排除一部分。滅菌室內(nèi)蒸汽和壓縮空氣混合的氣體使滅菌室內(nèi)的壓力保持相對(duì)平衡，滅菌溫度達(dá)到穩(wěn)定。被滅菌的物品在這種混合氣體環(huán)境中進(jìn)行滅菌處理。滅菌完成，關(guān)閉蒸汽進(jìn)入閥，打開壓縮空氣閥使凈化滅菌的壓縮空氣進(jìn)入滅菌室。同時(shí)，打開排氣閥排除滅菌室內(nèi)有一定溫度的混合氣體，使滅菌物品冷卻到所要求的溫度。

 

這種低溫滅菌設(shè)備最大的優(yōu)點(diǎn)在于，兩種混合介質(zhì)濕熱蒸汽和凈化后壓縮空氣都是無毒無害的氣體，對(duì)滅菌物和排放環(huán)境均不會(huì)產(chǎn)生污染，十分安全衛(wèi)生。

 

2）濕熱蒸汽及滅菌劑混合的低溫滅菌設(shè)備

 

濕熱蒸汽及滅菌劑混合的低溫滅菌設(shè)備是一種很有發(fā)展前途的產(chǎn)品，其混合物的滅菌劑可以是甲醛、乙醇、過氯乙酸、環(huán)氯乙烷等。在現(xiàn)有滅菌設(shè)備中，往往把蒸汽作為加熱的工作介質(zhì)，甚至不直接進(jìn)入滅菌室。例如，現(xiàn)有大部甲醛和環(huán)氯烷滅菌設(shè)備，都是把蒸汽作加熱能源來設(shè)計(jì)，實(shí)際上濕熱蒸汽是一種良好的“滅菌劑”，把蒸汽濕熱滅菌作用與滅菌劑的烷基化、氯化等作用相結(jié)合后協(xié)同滅菌，提高了滅菌效果和可靠性。根據(jù)滅菌物品的不同要求，設(shè)計(jì)出不同濕熱蒸汽和滅菌劑相結(jié)合的混合式或低溫滅菌設(shè)備也是一種發(fā)展趨勢(shì)。略……

 

日本山之內(nèi)（Yamanonchi）制藥公司的WOWTAB技術(shù)為口腔速溶技術(shù)，可提供快速、方便的給藥方式，不需水即可在10秒內(nèi)于口腔內(nèi)迅速溶解，特別適于老人、小兒及口服普通片劑和膠囊劑等固體制劑有因難的病人，也適于野外作業(yè)等一時(shí)找不到水的病人服用。在日本，已有9個(gè)WOWTAB制劑上市，包括用于消化道潰瘍的法莫替丁（famotidine，GastetOD，1997年首次于日本上市）和止吐藥雷莫司瓊（ramosetron，NaseaOD，1998年于日本上市）。

 

 

《中國(guó)藥典》2005年版二部收載的法莫替丁原料藥中的有關(guān)物質(zhì)采用薄層色譜法進(jìn)行測(cè)定，制劑中的有關(guān)物質(zhì)未進(jìn)行控制，為確保用藥安全有效，參考相關(guān)文獻(xiàn)資料，采用高效液相色譜法對(duì)法莫替丁注射液中的有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行研究考查。法莫替丁注射液3批樣品和市售對(duì)比品的有關(guān)物質(zhì)均在2%內(nèi)。本制劑中雜質(zhì)的來源主要為原料中帶入，生產(chǎn)配制過程中帶入及降解產(chǎn)物，目前美國(guó)、英國(guó)、日本、中國(guó)的藥典均對(duì)法莫替丁原料中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)做了規(guī)定，我國(guó)藥典中規(guī)定有關(guān)物質(zhì)的限量為<2%，但對(duì)法莫替丁各種制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)未做規(guī)定?？紤]到本制劑為靜脈給藥，同時(shí)法莫替丁對(duì)光，熱可能不穩(wěn)定，儲(chǔ)存中可能會(huì)導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)含量的增加，為了嚴(yán)格控制本制劑的質(zhì)量，確保臨床用藥安全有效。建議法莫替丁注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，規(guī)定本制劑中有關(guān)物質(zhì)的限度以自身對(duì)照法計(jì)算，有關(guān)物質(zhì)不得過2.0%，高效液相色譜法測(cè)定本品含量，輔料不干擾樣品的測(cè)定，線性、回收率、穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性試驗(yàn)均滿足分析測(cè)試要求，操作簡(jiǎn)便，能夠有效地控制本品質(zhì)量。略……