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乙肝疫苗是用于預(yù)防乙肝的特殊藥物。乙肝疫苗是通過現(xiàn)將乙肝病毒殺死但是卻包括其抗原性而形成的。這種無病毒而具有抗原性的乙肝疫苗一經(jīng)進(jìn)入人體，仍然會(huì)因其抗原性而刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，這種抗體在人體中先于乙肝病毒出現(xiàn)，乙肝病毒一旦出現(xiàn)，抗體會(huì)立即將其消滅，并不會(huì)傷害肝臟，從而使人體具有了預(yù)防乙肝的免疫力。

1982年，中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒所采用基因工程技術(shù)研制高純、高效的乙肝疫苗，經(jīng)過幾年努力，喜獲成功。產(chǎn)量達(dá)到每升培養(yǎng)液含乙肝病毒表面抗原5～7.5毫克的高產(chǎn)細(xì)胞系。經(jīng)檢測(cè)，這種細(xì)胞系無任何微生物污染，完全符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于應(yīng)用傳代細(xì)胞生產(chǎn)乙肝疫苗的要求。1988年，國家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)。臨床應(yīng)用，效果顯著。經(jīng)86080例觀察，接種成人、學(xué)齡前兒童和新生兒后，抗體陽轉(zhuǎn)率均在95%以上，母嬰傳播阻斷率在80%～90%；穩(wěn)定性也很好，在37℃可存放6周，在2℃～8℃，可存放3年，其質(zhì)量達(dá)到美國同類產(chǎn)品的水平。略……

乙肝疫苗的成分中包括氫氧化鋁、氯化鈉等藥用輔料，以下就以藥用輔料為其上游，進(jìn)行分析。

1、國際市場(chǎng)發(fā)展

國外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應(yīng)用。當(dāng)今世界隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型層出不窮，制劑工藝、設(shè)備不斷改進(jìn)，藥用輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應(yīng)用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，藥物載體材料，固體分散載體材料，表面活性劑，速釋制劑材料，凝膠材料，增型劑，透皮吸收材料，黏膜制劑材料等輔料有幾十個(gè)類型上千個(gè)品種。特別是近年來發(fā)達(dá)國家研究和開發(fā)新輔料的專門機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生，開發(fā)出具有各種不同性能的新型材料。

當(dāng)前，國外藥用輔料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸樹脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物輔料；黃原膠、環(huán)糊精、普魯藍(lán)等生物合成多糖類輔料；預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、纖維素系列等半合成輔料；海藻酸、紅藻酸、卡拉膠等植物提取輔料；甲殼素、甲殼糖等動(dòng)物提取輔料等。輔料品種急劇增加，例如口服制劑輔料已達(dá)1000種以上（不含規(guī)格與型號(hào)）。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近10余年來國外開發(fā)的新輔料已達(dá)300多種，而且品種多，型號(hào)多，規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數(shù)十個(gè)不同規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品，聚乙二醇有33個(gè)不同規(guī)格的產(chǎn)品，可完全適應(yīng)開發(fā)新劑型、新制劑的需要，有力地推動(dòng)了制藥工業(yè)的發(fā)展。

制藥工業(yè)先進(jìn)的國家特別注重新輔料的應(yīng)用研究，緊密結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)。其研究的主要內(nèi)容包括：研究新輔料的理化性質(zhì)及其如何適用于制劑的開發(fā)和生產(chǎn)；結(jié)合口服生產(chǎn)設(shè)備及制劑工藝研究輔料與藥物的配伍特性，得到最佳輔料配方；進(jìn)行輔料間的配伍研究，結(jié)合各國生產(chǎn)實(shí)際，設(shè)計(jì)最佳復(fù)合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。

發(fā)達(dá)國家藥用輔料發(fā)展趨勢(shì)是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化，并由跨國公司全方位地進(jìn)行推廣。

2、國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

我國藥用輔料的應(yīng)用具有悠久歷史，早在公元前1766年就以水為溶劑創(chuàng)造了世界最早的藥物制劑——湯劑，開始了用動(dòng)物膠、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、動(dòng)物油為藥劑輔料。1980年，口服固體制劑藥用輔料開始應(yīng)用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂等。但是，由于輔料品種較少，使制劑存在以下問題：質(zhì)量差（外觀、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及療效欠佳）；限制了固體制劑的新劑型、新品種的開發(fā)；傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質(zhì)量不穩(wěn)定（如細(xì)度、純度、重金屬等指標(biāo)）。因此，從上個(gè)世紀(jì)80年代后，在當(dāng)時(shí)的國家醫(yī)藥管理局領(lǐng)導(dǎo)和支持下，由全國科研單位、大專院校、生產(chǎn)企業(yè)合力試制藥用輔料，應(yīng)用及推廣新輔料。

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院首先研制了大量口服固體制劑藥用輔料，如微晶纖維素、硫酸鈣、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列5個(gè)產(chǎn)品、聚醚F68等；上海葡萄糖廠生產(chǎn)了羧甲基淀粉鈉；沈陽藥科大學(xué)開發(fā)了預(yù)膠化淀粉、泊洛沙姆系列產(chǎn)品；金華制藥廠開發(fā)生產(chǎn)了蔗糖脂肪酸酯，還有低取代纖維素、乙基纖維素、卡伯波、海藻酸鈉、β－環(huán)糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用鋁色淀、二氧化鈦、甜菊苷等，共有數(shù)十種新型輔料上市。特別是薄膜包衣材料預(yù)混劑的出現(xiàn)促進(jìn)了薄膜包衣技術(shù)的推廣運(yùn)用，改善了某些口服固體制劑產(chǎn)品因糖衣質(zhì)量問題產(chǎn)生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應(yīng)用滑石粉、質(zhì)量下降等現(xiàn)象，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益。

近年來，我國的藥用輔料發(fā)展速度很快，這除了與國內(nèi)市場(chǎng)的需求以及輔料企業(yè)的市場(chǎng)意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)外，國外藥用輔料的進(jìn)入對(duì)我國市場(chǎng)也起著推波助瀾的作用。目前，已有幾十家國外輔料公司在國內(nèi)駐有辦事機(jī)構(gòu)，德國JRS公司、美國國際特品公司等國外輔料企業(yè)和國內(nèi)制劑廠進(jìn)行推廣與交流，為國內(nèi)制劑提供了新型輔料，使國外已注冊(cè)上市而國內(nèi)尚未生產(chǎn)的藥用輔料逐步應(yīng)用于我國醫(yī)藥企業(yè)的制劑，改善了目前國內(nèi)輔料品種大量缺乏的局面，推動(dòng)了國內(nèi)制藥工業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

但是，總體來看，我國藥用輔料目前結(jié)構(gòu)還不盡合理，布局比較散亂，大部分藥用輔料均由化工或食品企業(yè)生產(chǎn)，專業(yè)藥用輔料企業(yè)不多?？梢赃@么說，我國的藥用輔料產(chǎn)業(yè)還處在初步發(fā)展階段。如何將新輔料的應(yīng)用研究緊密結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)，已成為我國藥用輔料發(fā)展的重要方向。

3、未來發(fā)展方向

我國的藥用輔料產(chǎn)業(yè)水平至少落后歐美等發(fā)達(dá)國家30年，突出表現(xiàn)為品種不豐富，質(zhì)量不穩(wěn)定，規(guī)格不精細(xì)，不能滿足改善生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量的需求。因此，我國藥用輔料要縮小與發(fā)達(dá)國家差距，任重道遠(yuǎn)。要加強(qiáng)新輔料的研究開發(fā)。國家對(duì)現(xiàn)有藥用輔料研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行扶持，落實(shí)任務(wù)及資金，使原來的品種繼續(xù)得到發(fā)展，進(jìn)一步開發(fā)特殊的智能化輔料，以適應(yīng)新的品種及劑型的開發(fā)需要。提高原有品種質(zhì)量，達(dá)到規(guī)格多樣化、服務(wù)優(yōu)質(zhì)化的目的；針對(duì)原有的品種質(zhì)量與國外產(chǎn)品的差距，組織科技攻關(guān)，并不斷開發(fā)出新的藥用輔料品種，建立新的輔料科研和生產(chǎn)基地。

其次，鼓勵(lì)整個(gè)行業(yè)應(yīng)用新輔料，提高原有產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)政策，積極開展新品種開發(fā)，尤其是對(duì)療效確切的藥物制劑進(jìn)行二次開發(fā)，使其達(dá)到國外的質(zhì)量水平。

第三，重視原有藥用輔料的質(zhì)量，集中管理。目前，國內(nèi)藥用輔料由于用量少，分散于多行業(yè)，沒有像國外那樣實(shí)行專業(yè)化生產(chǎn)。也正是由于管理分散，質(zhì)量不易統(tǒng)一，導(dǎo)致生產(chǎn)廠效益低，不能為開發(fā)而投入大量資金。因此，必須有統(tǒng)一的管理，促使主要的量大的輔料按GMP生產(chǎn)管理，制定一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，逐步與國際接軌。

再者，應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)用輔料信息交流并進(jìn)行推廣。特別是中藥制劑的發(fā)展，能減少醫(yī)療費(fèi)用，健全有中國特色的中西醫(yī)并重的醫(yī)療保障體系，潛在效益很大。因此，中藥制劑應(yīng)用新輔料提高原有療效，將有較大意義及應(yīng)用開發(fā)前景。

制劑新輔料的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)成為我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵之一，也是我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的出路之一。今后藥用輔料的發(fā)展趨勢(shì)，將是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化；藥用輔料研發(fā)的重點(diǎn)，將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進(jìn)劑與適合各種藥物劑型的復(fù)合材料。

如果我們高度重視藥用輔料的開發(fā)和應(yīng)用，必將有大批新輔料、新配方、新劑型、新制劑不斷涌現(xiàn)，將使制劑產(chǎn)品達(dá)到國際通行的制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，直接促進(jìn)產(chǎn)品出口，大大提高產(chǎn)品的國際競(jìng)爭(zhēng)力，使我國的醫(yī)藥工業(yè)水平得到大幅度提高。

1、血源性乙肝疫苗

1971年Krugman首次證明了乙肝患者血漿中的病毒表面顆粒(HBsAg)加熱處理后接種黑猩猩可產(chǎn)生保護(hù)I生抗體，并能抵抗HBV的攻擊。20世紀(jì)70年代后期，Maupas和Hilleman等研制出了利用無癥狀乙肝病毒攜帶者血漿提取HBsAg而制備的血源性乙肝亞單位疫苗，我國在1985年正式批準(zhǔn)大量生產(chǎn)該疫苗。這種血源乙肝疫苗，經(jīng)長(zhǎng)期大規(guī)模人群應(yīng)用研究，證明安全有效。但由于其存在安全隱患及血漿來源受限等原因，逐漸被重組疫苗所代替。我國于1998年7月1日停止生產(chǎn)血源性乙肝疫苗，并于2000年1月1日停止使用該疫苗。

2、重組乙肝疫苗

重組乙肝疫苗是將S基因插入表達(dá)載體中，然后將載體導(dǎo)人酵母或中國倉鼠卵(CHO)細(xì)胞所表達(dá)的HBsAg主蛋白。重組乙肝疫苗與血源性疫苗比較，在免疫原性方面優(yōu)于后者，純度高，且疫苗內(nèi)不含人血清成分和任何其他動(dòng)物源蛋白，安全性更優(yōu)越191。重組疫苗的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是價(jià)廉、制備容易，且可大批量生產(chǎn)。因此，重組乙肝疫苗在臨床的應(yīng)用已日漸成熟。

我國1989年從美國默克公司引進(jìn)了重組酵母乙肝疫苗的技術(shù)，2004年3月又推出漢遜酵母表達(dá)的重組乙肝疫苗。我國目前使用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的乙肝疫苗是CHO細(xì)胞表達(dá)的S抗原。略……

2003-2006年未列名供治療或預(yù)防疾病用的人體或動(dòng)物制品進(jìn)口數(shù)量統(tǒng)計(jì) 單位：公斤

2006年各省進(jìn)口未列名供治療或預(yù)防疾病用的人體或動(dòng)物制品進(jìn)口數(shù)量 單位：公斤

2003-2006年未列名供治療或預(yù)防疾病用的人體或動(dòng)物制品出口數(shù)量統(tǒng)計(jì) 單位：公斤

 

2006年各省出口未列名供治療或預(yù)防疾病用的人體或動(dòng)物制品進(jìn)口數(shù)量 單位：公斤

略……

疫苗隨意購銷、生產(chǎn)企業(yè)擅自出售給沒有經(jīng)營資格的企業(yè)和個(gè)人的現(xiàn)象已是業(yè)內(nèi)潛規(guī)則，由來已久。零售價(jià)為150元的狂犬疫苗實(shí)際上20元即可拿到貨，二者價(jià)差可以高達(dá)130元。暴利導(dǎo)致地下疫苗市場(chǎng)交易活躍，疫苗關(guān)鍵的冷鏈環(huán)節(jié)難以保證。中國疫苗市場(chǎng)在低成本高利潤的情況下，造成地下疫苗市場(chǎng)屢禁不絕，其中以江蘇地區(qū)最為活躍，在過去幾年內(nèi)，江蘇、安徽、山東、河南四省，曾爆發(fā)多宗大規(guī)模假疫苗丑聞，受害民眾多達(dá)數(shù)以千萬計(jì)。

香港太陽報(bào)七月三日?qǐng)?bào)導(dǎo)說，江蘇省宿遷市去年八月發(fā)生的假疫苗事件，被踢爆與安徽疫苗事件為同一批發(fā)商的張鵬，就與當(dāng)?shù)匾粙D女保健所勾結(jié)，非法購入九種疫苗共六千余支。前年九月，江蘇徐州市潘塘生防疫站通過非法渠道從安徽蕭縣購入九千支乙型肝炎假疫苗，造成三千多人在注射后出現(xiàn)不良反應(yīng)。前年三月徐州警方更破獲波及江蘇、安徽、廣東、上海四地的全國最大宗假疫苗事件，查獲假冒瘋狗癥疫苗一萬二千多盒，假冒包裝盒二十九萬多個(gè)，事件更引起國務(wù)院的關(guān)注。在泗縣疫苗事件發(fā)生后，安徽省各地正對(duì)疫苗市場(chǎng)進(jìn)行整治和規(guī)范行動(dòng)，以杜絕類似事件再次發(fā)生。官方新華社二日?qǐng)?bào)導(dǎo)指，官方已吸取教訓(xùn)，作出反思和檢查工作，并嚴(yán)厲批評(píng)造成事件的基層醫(yī)療人員玩忽職守，牟取私利，將群眾的人身安全當(dāng)兒戲，視規(guī)制如白紙，暗中與黑商勾結(jié)。繼安徽泗縣疫苗事件后，吉林省圖們市又有四十多名小學(xué)生在注射完出血熱疫苗后，身體出現(xiàn)不良反應(yīng)，大部分人感到頭暈、發(fā)熱、四肢無力，身上長(zhǎng)出紅色疙瘩及痕癢，需要入院檢查，其中十多名學(xué)生留院觀察。事件在當(dāng)?shù)匾鹂只?。?bào)導(dǎo)說，接受出血熱疫苗注射的三百多名學(xué)生就讀于圖們市第三小學(xué)，該校保健所分別在五月十七日和六月二十一日為全校一至六年級(jí)的小學(xué)生接種疫苗，但四十四名學(xué)生在上周二開始出現(xiàn)不適徵狀。家長(zhǎng)于是帶子女到醫(yī)院檢查，其中十多名學(xué)生留院觀察，部分需要吊鹽水。家長(zhǎng)們感到非常憂慮，懷疑疫苗出現(xiàn)問題。他們批評(píng)有關(guān)部門為學(xué)生接種疫苗的做法不負(fù)責(zé)任，要求當(dāng)局盡快查清事件，給予合理解釋。為學(xué)生檢查的圖們市人民醫(yī)院兒科主任劉瀛醫(yī)生說，在為十二名學(xué)生作出診斷治療后，初步結(jié)果是皮疹，個(gè)別學(xué)生伴有感冒，但是否因接種出血熱疫苗導(dǎo)致學(xué)生反應(yīng)異常，則要等待進(jìn)一步監(jiān)定。延邊朝鮮自治州疾病預(yù)防控制中心專家一日已赴圖們市，對(duì)該批疫苗進(jìn)行監(jiān)定，目前還未有結(jié)果。

非典暴發(fā)以來，“疫苗”迅速成為互聯(lián)網(wǎng)上一大熱門搜索關(guān)鍵詞。疫苗市場(chǎng)被空前激活，但與此同時(shí)，疫苗傳遞過程中的安全問題也凸現(xiàn)了出來。據(jù)業(yè)內(nèi)人士評(píng)估，國內(nèi)疫苗市場(chǎng)年需求將以１５％的速度大幅度增長(zhǎng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全球１０％的平均增長(zhǎng)水平。最現(xiàn)成的例子是，非典疫情暴發(fā)以來，北京市場(chǎng)上的疫苗需求在短短兩個(gè)月內(nèi)增長(zhǎng)了近１０倍。國家繼去年投入８億元之后，2003年又計(jì)劃投入１２億元人民幣用于預(yù)防免疫工作體系的建設(shè)與完善。面對(duì)潛力巨大的疫苗市場(chǎng)，中外醫(yī)藥企業(yè)躍躍欲試，都希望搶占先機(jī)。國內(nèi)最大的疫苗生產(chǎn)企業(yè)——中國生物制品總公司，最近也決定投資５億元建設(shè)國內(nèi)最大的疫苗研發(fā)生產(chǎn)基地。疫苗作為特殊產(chǎn)品，其安全要求比藥物更高。為保持疫苗的生物活性，在疫苗的儲(chǔ)運(yùn)過程中，必須保持恒溫，所以，從生產(chǎn)廠家到各級(jí)貯存運(yùn)輸單位和基層、接種點(diǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，都需配備冷藏、冷運(yùn)設(shè)備（即冷鏈），再加上正確實(shí)施接種，才能得到可靠的免疫效果。

目前國內(nèi)冷鏈產(chǎn)品的開發(fā)生產(chǎn)并不平衡，偏重儲(chǔ)藏、銷售環(huán)節(jié)的產(chǎn)品較多，而冷藏運(yùn)輸仍是薄弱環(huán)節(jié)，不少地方還沿用落后的運(yùn)送方式，既延長(zhǎng)了在途時(shí)間，又增加了污染環(huán)節(jié)，與國外比較尚有很大差距，尤其是小型冷凍冷藏設(shè)備，大都結(jié)構(gòu)陳舊、性能落后。便攜、低成本、安全的保冷傳遞設(shè)備，需求十分旺盛。據(jù)專家介紹，《全國計(jì)劃免疫冷鏈系統(tǒng)管理辦法》第七條規(guī)定：各地必須根據(jù)工作需要，有計(jì)劃地進(jìn)行冷鏈裝備、更新和維修、不斷完善和改進(jìn)冷鏈系統(tǒng)，保證冷鏈正常運(yùn)轉(zhuǎn)。目前迅速膨脹的疫苗市場(chǎng)必將派生出巨大的安全傳遞壓力，如果不未雨綢繆全面強(qiáng)化完善疫苗的冷鏈系統(tǒng)建設(shè)，加強(qiáng)冷鏈產(chǎn)品儲(chǔ)備，萬一在傳遞環(huán)節(jié)出現(xiàn)安全問題，后果將不堪設(shè)想。略……