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一、產(chǎn)品定義、性能

 

1、產(chǎn)品定義

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器包括動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器和植物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器。

 

動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器是動(dòng)物細(xì)胞體外培養(yǎng)過程中的關(guān)鍵設(shè)備，為細(xì)胞提供了一個(gè)適宜的生長環(huán)境，使細(xì)胞快速增殖并形成所需的生物組織制品。

 

通常廣義的植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)包括植物器官（根、枝葉、發(fā)根、胚和冠癭組織等）、組織、細(xì)胞以及原生質(zhì)體培養(yǎng)，并以此發(fā)展起來的各種植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。植物細(xì)胞（組織）培養(yǎng)反應(yīng)器的研制是植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)向工業(yè)化規(guī)模發(fā)展的關(guān)鍵，其工作毫無疑問地與不同植物細(xì)胞的不同生理、代謝方式相關(guān)，同時(shí)也與不同的培養(yǎng)方式相聯(lián)系。

 

2、性能

 

目前，為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高，主要體現(xiàn)在：

 

用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP要求的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問題，快速升溫、在位自動(dòng)滅菌、在線自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問題，以及培養(yǎng)液成分的流動(dòng)注射分析（FIA）等都有待研究。

 

哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要基礎(chǔ)。根據(jù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)剪切高度敏感的特點(diǎn)，在細(xì)胞生長控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以，反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)、混合性能好等特點(diǎn)，并具有細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量傳感技術(shù)，以及防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等。

 

用于細(xì)胞反應(yīng)過程的生理特性和過程傳遞特性研究的生物反應(yīng)器的開發(fā)。其中主要內(nèi)容是用于過程分析的各種傳感器選型、研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。近年來，隨著微生物基因組測序和系統(tǒng)生物學(xué)研究工作的深入展開，發(fā)酵過程檢測與控測已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測與分析。將各種譜分析與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義，因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。

 

二、產(chǎn)品所屬行業(yè)界定

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器屬于實(shí)驗(yàn)分析儀器制造行業(yè)。

 

實(shí)驗(yàn)分析儀器制造指實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)、分析、測量液體或氣體的流量、比重、壓力、溫度、濕度、粘度的儀器制造。

 

 

一、產(chǎn)品主要應(yīng)用領(lǐng)域

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器可用于昆蟲細(xì)胞、植物細(xì)胞、接種、放大、病毒生產(chǎn)、單抗生產(chǎn)、基因治療、GMP條件生產(chǎn)、生物治療、初級(jí)細(xì)胞馴化、重組蛋白表達(dá)、基因治療等。

 

二、產(chǎn)品應(yīng)用成熟度分析

 

我國細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的發(fā)展歷史較短，不過細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器已經(jīng)在疫苗、生物制藥上得到了較多的應(yīng)用，國內(nèi)也在逐漸掌握核心技術(shù)，產(chǎn)品應(yīng)用在逐漸走向成熟。略……

 

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈簡圖

 

 

 

一、上游原材料生產(chǎn)情況分析

 

罐體系統(tǒng)：罐蓋和罐底用優(yōu)質(zhì)不銹鋼，罐體采用耐高溫硅硼玻璃，攪拌系統(tǒng)用優(yōu)質(zhì)鋁合金馬達(dá)等材料制成，因此，上游產(chǎn)業(yè)為不銹鋼、玻璃及鋁合金等。

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器上游主要原材料產(chǎn)量增長統(tǒng)計(jì)表

                                                                               

 

二、上游原材料需求情況分析

 

（一）主要原材料應(yīng)用領(lǐng)域概況

 

1、不銹鋼應(yīng)用領(lǐng)域

從不銹鋼消費(fèi)的行業(yè)構(gòu)成來看，汽車工業(yè)是當(dāng)前發(fā)展最快的不銹鋼應(yīng)用領(lǐng)域。大客車、地鐵、高速鐵路用車等公共交通運(yùn)輸工具也廣泛采用了不銹鋼。中國家電行業(yè)是不銹鋼應(yīng)用潛在的大市場。此外，不銹鋼在水工業(yè)、建筑與結(jié)構(gòu)業(yè)、環(huán)保工業(yè)、工業(yè)設(shè)施中的需求也將逐年上升。

 

2、鋁合金應(yīng)用領(lǐng)域

 

1）汽車領(lǐng)域

 

節(jié)能、環(huán)保、安全、舒適、智能和收集是汽車技能成長的趨向，尤其是節(jié)能和環(huán)保更是瓜葛到人的總稱可持續(xù)成長的重大問題。因此，減低燃油耗損、削減向大氣排出CO2和有害氣體及顆粒已經(jīng)成為汽車界首要的研究課題。削減汽車自身質(zhì)量（汽車輕量化）是汽車減低燃油耗損及削減排放的最有效辦法之一。汽車輕量化的途徑有兩種：一是優(yōu)化汽車框架布局；另一個(gè)是在車身打造上采用輕質(zhì)材料。而今朝常用的輕質(zhì)材料為鋁合金。

 

2）軌道交通

 

目前世界上250km/h以上的高速客車普遍采用鋁合金車體，國外如美國ACT高速客車、加拿大IRC客車、德國ICE客車、法國TGV雙層客車、日本新干線300系高速客車等均采用鋁合金車體。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全世界已有鋁材結(jié)構(gòu)高速列車、地鐵列車和城市輕軌的客車車輛5萬多輛，我國廣深和廣九線上已有全鋁材結(jié)構(gòu)車輛運(yùn)行。預(yù)計(jì)到2010年，我國將建造1萬余輛鋁材結(jié)構(gòu)車輛，需要大型鋁合金型材10萬t以上。隨著我國客運(yùn)的快速、高速發(fā)展，以及我國城市軌道交通車輛的迅速發(fā)展，采用鋁合金車體的城市軌道車輛占有相當(dāng)?shù)谋壤s為50%）。鋁合金車的市場前景非常良好，鋁合金在軌道交通裝備中的應(yīng)用將越來越廣泛。

 

另一方面，鋁合金型材、板材在客車、城市軌道車輛的內(nèi)裝飾方面得到充分使用。

 

（二）主要原材料應(yīng)用領(lǐng)域需求量統(tǒng)計(jì)表

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器上游主要原材料1（不銹鋼）應(yīng)用領(lǐng)域需求量統(tǒng)計(jì)表

 

                                                                                                               略……

 

 

動(dòng)物細(xì)胞發(fā)酵罐是實(shí)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的樞紐與核心設(shè)備，為細(xì)胞生長提供相宜的環(huán)境，關(guān)系到細(xì)胞培養(yǎng)的質(zhì)量和產(chǎn)量，因而在動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)研究中據(jù)有舉足輕重的地位，對(duì)于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)規(guī)模化高效出產(chǎn)具有重大意義。根據(jù)動(dòng)物細(xì)胞的培養(yǎng)特性，具務(wù)低的剪切，較好的傳遞效果和液體力學(xué)性質(zhì)是這類發(fā)酵罐設(shè)計(jì)或改進(jìn)所必需遵循的原則。

 

兩種重要的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐：

 

1、攪拌式發(fā)酵罐

 

攪拌式發(fā)酵罐靠攪拌漿提供相攪拌的動(dòng)力，它有較大操縱范圍、良好的混合性和濃度平均性，因此在生物反應(yīng)中被廣泛應(yīng)用。動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)中的攪拌式發(fā)酵罐都是經(jīng)由改進(jìn)的，包括改進(jìn)供氧方式、攪拌漿的形式及在發(fā)酵罐內(nèi)加裝輔件等。各種動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)攪拌式發(fā)酵罐的主要區(qū)別在于攪拌器的結(jié)構(gòu)。這些攪拌器外形主要有棒形、氣槳葉形、圓筒形，攪拌方式主要有表面攪拌、深層攪拌、氣流攪拌；動(dòng)力來源為磁力或是電念頭驅(qū)動(dòng)。

 

2、氣升式發(fā)酵罐

 

氣升式發(fā)酵罐也是實(shí)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞高密度培養(yǎng)的常用設(shè)備之一，尤其合用于培養(yǎng)切變敏感的細(xì)胞。氣升式發(fā)酵罐與攪拌式發(fā)酵罐比擬，產(chǎn)生的湍動(dòng)溫順而平均，剪切力相稱小，器內(nèi)沒有機(jī)械運(yùn)動(dòng)部件，因而細(xì)胞操縱率比較低；直接噴射空氣供氧，氧傳遞速率高；液體輪回量大，使細(xì)胞和營養(yǎng)成分能平均分布于培養(yǎng)基中。

 

 

細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器可簡單地分為機(jī)械攪拌式生物反應(yīng)器、氣升式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器以及拋棄式的一次性生物反應(yīng)器等。目前，超過70％的動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器是機(jī)械攪拌式生物反應(yīng)器，而且細(xì)胞培養(yǎng)的最大規(guī)模已經(jīng)放大到25000升。機(jī)械攪拌式生物反應(yīng)器主要由罐體、電機(jī)和電子控制器等部分組成。實(shí)驗(yàn)室研究用的臺(tái)式反應(yīng)器（Bench bioreactor），罐體一般是玻璃的，疫苗或者抗體等工業(yè)化應(yīng)用的罐體則由是不銹鋼制造的。攪拌由頂端或底部的電機(jī)來驅(qū)動(dòng)，能獲得良好的混合和傳質(zhì)效果。罐體頂端或側(cè)面的在線傳感器，連接著控制器，可以連續(xù)測定罐體培養(yǎng)液的溫度、pH值、溶氧（dissolve oxygen，DO）等參數(shù)，并通過計(jì)算機(jī)程序?qū)崿F(xiàn)在線檢測和控制。對(duì)于幾升的玻璃罐，可以用高壓鍋滅菌；對(duì)于幾十升、上百升及上千升以上的不銹鋼罐，一般采用在線清洗（clean in place,CIP）和原位滅菌(sterilization in place, SIP)裝置實(shí)現(xiàn)反應(yīng)器的清洗和滅菌。攪拌式生物反應(yīng)器的主要優(yōu)點(diǎn)是，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單，既可用于懸浮培養(yǎng)，也適用于微載體培養(yǎng)，細(xì)胞培養(yǎng)工藝放大相對(duì)容易，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，非常適合于工廠化生產(chǎn)生物制品。但其機(jī)械攪拌會(huì)產(chǎn)生一定剪切力，可能對(duì)細(xì)胞造成的損傷，不過在實(shí)踐應(yīng)用中可通過改變攪拌槳葉形狀、細(xì)胞培養(yǎng)基的改進(jìn)等措施來解決。此外，動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的大型化、自動(dòng)化和精巧化也成為大家關(guān)注的問題。

 

2008年起，北京天和瑞生物科技有限公司連續(xù)推出CLAVORUSTM120L、CLAVORUSTM 650L、CLAVORUSTM1200L動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器，并在疫苗行業(yè)得到了成功應(yīng)用，從而打破了我國動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器完全依賴進(jìn)口的局面，促進(jìn)了我國疫苗等生物制藥行業(yè)的技術(shù)升級(jí)。國產(chǎn)動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器相比于進(jìn)口反應(yīng)器，無論從反應(yīng)器質(zhì)量控制、反應(yīng)器配件提供、反應(yīng)器供貨速度等方面，還是在反應(yīng)器工藝技術(shù)支持等方面，都有顯著的優(yōu)勢，并從細(xì)胞培養(yǎng)工藝放大上解決了我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化種最薄弱的技術(shù)環(huán)節(jié)——動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的裝備技術(shù)支撐問題,有利地推進(jìn)了我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)從大規(guī)模轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞疫苗工藝技術(shù)向生物反應(yīng)器培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞疫苗工藝技術(shù)的轉(zhuǎn)變。而這種疫苗工藝技術(shù)的轉(zhuǎn)變，合乎世界生物制藥發(fā)展趨勢，也表明我國疫苗等生產(chǎn)技術(shù)正逐步與世界生物制藥技術(shù)發(fā)展主流接軌。略……

 

 

一、存在問題

 

目前，生物反應(yīng)器生產(chǎn)企業(yè)大都從事中低檔產(chǎn)品生產(chǎn)，以仿制為主，著重于以降低生產(chǎn)成本為目的的零部件替換研究。由于這些企業(yè)缺乏生物技術(shù)研究實(shí)力，以及工藝、工程、裝備一體化的研究體系，因而不能隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，開展生物反應(yīng)器的同步開發(fā)。目前，我國高端生物技術(shù)產(chǎn)品所需的、符合GMP要求的生物反應(yīng)器仍主要由國外公司提供。因此，當(dāng)前我國必須大力開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、性能優(yōu)越的生物反應(yīng)器，以推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

 

二、應(yīng)對(duì)策略

 

1、完善產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

 

建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供符合用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

 

如研究確定生物反應(yīng)器產(chǎn)品成套加工的工藝技術(shù)路線和質(zhì)量控制措施。在生物反應(yīng)器制造過程中，對(duì)材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購件、易耗品、安裝流程、器材倉庫管理等全過程都嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)。同時(shí)，確立并實(shí)施原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)。如有關(guān)傳感器及一些（如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等）關(guān)鍵部件的測試標(biāo)準(zhǔn)，整機(jī)性能測試標(biāo)準(zhǔn)，并建立和實(shí)施產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序、整機(jī)性能測試標(biāo)準(zhǔn)等。

 

2、加強(qiáng)關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)

 

首先，可以從動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的關(guān)鍵部件和材料研制出發(fā)，加強(qiáng)裝備制造工藝研究。然后，結(jié)合動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)過程的工藝特性，實(shí)現(xiàn)裝備設(shè)計(jì)與工藝要求的統(tǒng)一。此外，在研制過程中要注意及時(shí)吸收最新的技術(shù)，如計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、新材料技術(shù)和生物技術(shù)等，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的裝備。

 

 

一、產(chǎn)品需求特點(diǎn)發(fā)展預(yù)測

 

1、產(chǎn)值不大，作用大

 

生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)本身很難有每年達(dá)數(shù)十億元的產(chǎn)值，但其在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈中卻起著再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)的作用，達(dá)上百億元以上。有時(shí)一個(gè)新的生物反應(yīng)器技術(shù)的應(yīng)用和推廣，就可能促進(jìn)某一生物技術(shù)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化形成，提高生產(chǎn)能力，或降低生產(chǎn)成本，可節(jié)約能耗達(dá)數(shù)十億元之巨。

 

2、產(chǎn)品多樣性

 

目前用于生產(chǎn)的細(xì)胞和生物材料有微生物、動(dòng)植物細(xì)胞、藻類、各種酶類等。不同細(xì)胞或酶有不同特點(diǎn)，因而有不同生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)要求。

 

生物反應(yīng)器種類有氣升式反應(yīng)器和機(jī)械攪拌反應(yīng)器；常規(guī)反應(yīng)器和光生物反應(yīng)器；好氧和厭氧反應(yīng)器；液體深層培養(yǎng)反應(yīng)器和固體發(fā)酵反應(yīng)器；根據(jù)不同機(jī)械結(jié)構(gòu)劃分的反應(yīng)器；不同控制原理劃分的反應(yīng)器等。此外，生物反應(yīng)的規(guī)模也可由幾十毫升到上百M(fèi)3不等。

 

由此可見，很難規(guī)定幾個(gè)通用產(chǎn)品進(jìn)行大批量生產(chǎn)，大多數(shù)用戶根據(jù)自己的研究或生產(chǎn)特點(diǎn)，提出不同的定貨要求，反應(yīng)器研制廠家必需有足夠的技術(shù)力量和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行非定型化設(shè)計(jì)，以滿足用戶要求。

 

3、生物過程優(yōu)化與放大技術(shù)

 

具有先進(jìn)的生物過程優(yōu)化和放大能力是生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)的核心技術(shù)。由于在生物反應(yīng)器中所發(fā)生的反應(yīng)是在分子水平的遺傳特性、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)和反應(yīng)器工程水平的混和傳遞等多尺度（水平）上發(fā)生的。因此，如何利用生物反應(yīng)器中的多參數(shù)檢測技術(shù)和在線計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，把細(xì)胞在反應(yīng)器中各種表型數(shù)據(jù)與代謝調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)研究關(guān)聯(lián)起來，是反應(yīng)器過程優(yōu)化與放大的重要內(nèi)容，也是當(dāng)前國內(nèi)外競相發(fā)展的具有原創(chuàng)性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)，對(duì)促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有重要意義。由此可見，提供包含以上功能并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化生物反應(yīng)器應(yīng)是我國生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)之一。

 

4、生物技術(shù)發(fā)展要求性能更高的生物反應(yīng)器

 

為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，對(duì)生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高，目前主要表現(xiàn)為：

 

用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問題，快速升溫、SIP自動(dòng)滅菌、CIP自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問題以及培養(yǎng)液成份的流動(dòng)注射分析（FIA）分析等都需很好解決。

 

哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要發(fā)展趨勢。根據(jù)動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)剪切極端敏感，在細(xì)胞生長控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)，混合性能好等特點(diǎn)，要提供細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量的傳感技術(shù)，嚴(yán)格控制反應(yīng)器的操作條件以及有關(guān)防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等都需要研究解決。

 

用于細(xì)胞過程生理特性和過程傳遞特性研究的生物反應(yīng)器研制，其中主要解決用于過程分析的各種傳感器選型研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。特別是近年來隨著微生物基因組測序和系統(tǒng)生物學(xué)研究工作的深入展開，發(fā)酵過程檢測與控測已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測與分析。各種譜分析與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義。因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。

 

隨著生物技術(shù)在各領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，用于海洋藻類、微生物肥料、微生態(tài)飼料、環(huán)境污染處理等大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)需要高強(qiáng)度低造價(jià)的生物反應(yīng)器。特別是近年來利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等能源物質(zhì)的戰(zhàn)略部署，需要應(yīng)用大型高效節(jié)能生物反應(yīng)器降低生產(chǎn)成本。

 

5、產(chǎn)品型號(hào)更新?lián)Q代與部件技術(shù)研究

 

生物反應(yīng)器是多專業(yè)技術(shù)發(fā)展的綜合體，由于反應(yīng)器零部件技術(shù)的進(jìn)步，必須及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)，為用戶提供性能更好且價(jià)格合理的反應(yīng)器產(chǎn)品。這些零部件技術(shù)包括計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、各種傳感技術(shù)、反應(yīng)器流型設(shè)計(jì)，新機(jī)械結(jié)構(gòu)和材料等等。此外，隨著信息處理技術(shù)的發(fā)展，如何實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)處理、貯存與通信，把生物信息學(xué)與過程信息結(jié)合起來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物系統(tǒng)的分析與控制，也以軟件包的形式逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向商品化。

 

6、產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化

 

作為商品化裝置的市場化，建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供合符用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。主要內(nèi)容有：

 

產(chǎn)品裝置成套加工的工藝技術(shù)路線的確定與質(zhì)量控制研究。在生物反應(yīng)器制造過程中，如材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購件、易耗品…、直到安裝流程工藝、器材倉庫管理…等都要嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)；

 

原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)等的確立與實(shí)施。如有關(guān)傳感器及一些如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等關(guān)鍵部件的測試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究，整機(jī)性能測試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究；

 

產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序的確立與實(shí)施等；整機(jī)性能測試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究。

 

7、高品質(zhì)的售后技術(shù)支持

 

由于生物反應(yīng)器中的反應(yīng)是在基因、細(xì)胞和反應(yīng)器工程水平上多尺度發(fā)生的，因而真正利用生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)過程優(yōu)化是有難度的，從理論到實(shí)踐的提高，并進(jìn)一步在生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)中發(fā)揮作用，需要有一個(gè)過程，應(yīng)該把售前宣傳和售后服務(wù)等與整體應(yīng)用技術(shù)提高結(jié)合起來才能取得好的效果。

 

二、行業(yè)發(fā)展趨勢分析

 

1、以代謝流分析為核心的生物反應(yīng)器

 

長期來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法是采用經(jīng)典動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上這只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。例如，用氨水調(diào)節(jié)pH時(shí)，關(guān)心的是最佳pH值，卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系。在溶解氧濃度（DO）測量與控制時(shí)，關(guān)心的是最佳DO值或臨界值，不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率。顯而易見，用在以活細(xì)胞代謝為主體的發(fā)酵過程就有很大的局限性，應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的存在。

 

隨著過程傳感技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）設(shè)計(jì)了一種用于生物過程多尺度研究的新概念發(fā)酵裝置（已由上海國強(qiáng)生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)，定型為FUS-50L（A）），該裝置以生物反應(yīng)器中物料流檢測的觀點(diǎn)，具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測或控制，并集中力量開發(fā)了一個(gè)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。在鳥苷發(fā)酵過程中，從反應(yīng)器測量參數(shù)上發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞代謝流遷移，由此實(shí)現(xiàn)了過程優(yōu)化[]。該產(chǎn)品先后成功地在青霉素、紅霉素、飼料金霉素、鏈霉素、黃霉素、泰樂霉素、棒酸、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程瘧疾疫苗、基因工程植酸酶、胰島素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多種產(chǎn)品上發(fā)酵優(yōu)化應(yīng)用取得了大幅提高發(fā)酵單位能力，其優(yōu)化結(jié)果一般可由幾十升發(fā)酵罐直接放大到上百立方的工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐。

 

2、帶pH測量與補(bǔ)料控制的搖床──搖床應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展

 

20世紀(jì)三十年代搖床問世以來，搖床就作為生物反應(yīng)過程中必備的一種專用設(shè)備，用于微生物、動(dòng)植物細(xì)胞菌種篩選、種子擴(kuò)大培養(yǎng)等。由于搖床設(shè)備的特點(diǎn)，不能實(shí)時(shí)測量培養(yǎng)過程中的有關(guān)參數(shù)以及過程補(bǔ)料控制，因此長期以來一直以搖床的放瓶結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)用來作為諸如菌種生理特性變化、培養(yǎng)基成分的作用以及溫度、pH等環(huán)境條件變化等研究的依據(jù)時(shí),實(shí)際上是一種缺乏過程研究的靜態(tài)分析方法。這種方法的局限性是很顯然的，例如以這種方法作為菌種選育后技術(shù)時(shí)，傳統(tǒng)搖瓶篩選方法往往缺乏補(bǔ)料或供氧不足，并不一定處于代謝流分配最合理的狀態(tài)，由此將出現(xiàn)嚴(yán)重的高產(chǎn)菌株漏篩現(xiàn)象。因此，國內(nèi)外有關(guān)公司己注意開發(fā)帶pH測量的搖床，并形成產(chǎn)品。略……